近日，全球首例渐冻症个体化RNA定制疗法传来突破性进展。一名罹患罕见遗传亚型渐冻症的医生，接受专属定制药物治疗一年后，多项核心功能指标得到改善，目前仍正常行医。该成果为罕见突变型神经退行性疾病的精准治疗开辟了全新路径，也颠覆了传统药物的研发逻辑。
9月18日，《自然》杂志正式报道这项前沿医学探索。该研究由美国梅奥诊所联合非营利机构n-Lorem基金会完成，针对患者专属的CHCHD10致病变异，独家研发靶向RNA的反义寡核苷酸药物。相关12个月临床随访数据，同步发表于顶级期刊《Med》。
尽管本次研究仅纳入单例受试者，但研究团队及学界普遍认为，这份早期成果极具振奋意义，为各类罕见突变诱发的神经退行性疾病，提供了可复制的个体化治疗思路。北京大学第三医院神经内科权威专家樊东升教授解读称，该案例虽展现出积极信号，但疗效尚未完全确立，无法实现病情逆转，仍需大样本、长期临床数据验证。
01 渐冻症治疗困境：罕见亚型无药可医
渐冻症医学名称为肌萎缩侧索硬化（ALS），是一种进展性、致死性神经退行性疾病。患者脑与脊髓内的运动神经元持续受损凋亡，逐步出现肌肉无力、萎缩、吞咽障碍、呼吸功能衰退等症状，目前临床尚无根治手段，整体治疗方案十分有限。
多数渐冻症病例为散发性，仅少数由明确基因突变导致。本次治疗的患者，携带极为罕见的CHCHD10基因p.Arg15Leu致病变异。该基因编码的蛋白质，主要负责维持线粒体结构与功能稳定，突变后会产生毒性蛋白，持续损伤神经元，最终诱发渐冻症。
“CHCHD10基因突变相关的渐冻症病例极为稀少，属于罕见病中的罕见病。”樊东升教授解释。这类超小众突变亚型，患者群体规模极小，传统药企受研发成本、市场收益限制，几乎不会针对性布局药物研发，长期陷入无特效药、无治疗方案的困境。
02 一人一药：单例定制治疗的完整临床过程
本次研究的核心思路清晰且精准：既然突变基因表达的异常蛋白是致病核心，那么通过技术手段减少毒性蛋白生成，就能缓解神经元损伤、延缓病情进展。
研究团队从320个反义寡核苷酸（ASO）候选分子中，通过特异性筛查、临床前安全性验证，最终筛选出适配该患者的专属药物nL-CHCHD-001。研究采用开放标签单人试验设计，患者12个月内完成6次腰椎穿刺鞘内注射，前3次给药剂量为50毫克/次，后3次调整为75毫克/次。
为期一年的随访中，团队持续监测患者的神经损伤标志物、日常功能、认知水平、生活质量、呼吸功能及用药安全性，多项核心指标呈现积极改善趋势。
核心生物标志物方面，患者治疗前偏高的血浆神经丝轻链（NfL）水平，治疗后下降约50%，回归正常参考范围。NfL是神经轴突损伤的核心指征，数值大幅回落，直接提示神经损伤进程得到有效遏制。
临床功能层面，患者多项关键能力稳步提升。代表日常活动能力的ALSFRS-R评分由33分升至36分，评分越高代表肢体、生活功能越完善；核心呼吸指标肺活量，从预计值的48%提升至55%，有效延缓了呼吸功能衰退，而认知、生活质量指标全程保持稳定未恶化。
安全性表现良好，全年随访无严重不良事件发生，仅出现轻微、可耐受的头痛、乏力症状，脑脊液检查未发现异常，证明该定制药物的人体安全性可控。
03 理性看待突破：有改善，无逆转，证据仍有限
针对大众对该疗法的乐观期待，樊东升教授给出客观、审慎的专业解读。他明确表示，本次成果是重要的技术突破，但绝非治愈性突破，存在明显的研究局限性。
首先，疗效仅为部分改善，无法逆转病情。各项指标的好转仅代表疾病进展放缓、损伤得到控制，已经受损凋亡的神经元无法修复，渐冻症的核心病理损伤未被逆转。
其次，单例研究缺乏说服力。本次试验无对照组、样本量仅有1例，无法排除护理干预、心理状态、生活照料等混杂因素的影响，不能直接确立药物的独立疗效。“患者接受专属治疗后，获得的医疗关注、精细化护理远优于普通患者，这些因素都可能影响指标变化。”樊东升补充道。
研究团队也严谨界定了成果边界：本次观察仅能证明，治疗与患者指标改善、病情稳定存在时间关联性，暂无法证实明确的因果关系，更不能认定药物可彻底阻断渐冻症进展。
04 技术核心：RNA靶向干预，区别于基因编辑
本次出圈的定制疗法，核心技术为反义寡核苷酸（ASO）RNA干预技术，与大众熟知的基因编辑存在本质区别，也是其能够快速落地个体化治疗的关键。
人体基因表达遵循“DNA转录RNA、RNA合成蛋白质”的流程。传统基因编辑直接修改DNA基因序列，从根源永久修正病因；而ASO技术不改动人体基因组，仅通过人工合成的短链核酸，精准结合目标RNA，加速异常RNA降解，从源头减少毒性蛋白生成、削弱致病效应。
本次药物nL-CHCHD-001采用非等位基因选择性干预策略，会同时降低正常与突变CHCHD10基因的蛋白表达。目前，正常蛋白长期减少是否会带来潜在副作用，仍需长期随访追踪，这是该疗法后续需要攻克的核心问题。同时，该疗法无法实现一次给药永久起效，需持续定期给药维持疗效，给药剂量、间隔周期的最优方案仍需持续优化。
在渐冻症临床领域，ASO技术已有成熟落地案例。2024年9月，靶向SOD1基因突变的托夫生注射液在国内附条件获批，成为首款商业化ALS的ASO药物。樊东升教授介绍，本次定制药物与托夫生技术逻辑一致，核心差异仅为靶向基因不同，是将成熟ASO技术，延伸应用到了更为小众的罕见突变亚型。
05 行业范式革新：“一人一药”，打破罕见药研发僵局
在本次研究之前，全球已有ASO个体化制药的先例。2019年《新英格兰医学杂志》报道，科研团队为一名巴滕病患儿定制专属ASO药物milasen，用药后患儿癫痫发作显著减少，成为罕见病个体化治疗的早期探索。
这类定制化药物的核心优势，是依托成熟的ASO技术平台，复用现有化学修饰、合成生产、临床给药的成熟经验，大幅减少重复研发成本与试错周期。但不同致病基因、不同突变位点的病理机制存在差异，更换靶点后仍需重新验证安全性与有效性，无法直接照搬套用。本次nL-CHCHD-001与既往milasen药物，就分别采用“降低基因表达”和“调控RNA剪接”两种不同干预机制，精准适配不同疾病病理。
长期以来，超罕见病药物研发陷入商业悖论：患者群体极小，传统药企无法通过销售覆盖研发、生产、验证成本，导致大量罕见突变亚型患者“无药可治”。而n-Lorem基金会主导的非营利研发模式，为行业提供了全新解决方案：依托科研资助、公益捐赠支撑研发，突破市场盈利逻辑的束缚。
目前该项目已逐步扩大试验范围，11名符合CHCHD10突变指征的ALS患者中，已有9人陆续接受给药治疗。这意味着，始于单例患者的定制药物，有望惠及同突变亚型的小众患者群体，实现“一人定制、多人受益”的突破。
06 未来展望：技术可行，长效可持续仍是关键
业内普遍认为，本次研究的最大价值，不在于彻底治愈渐冻症，而在于验证了超罕见神经遗传病“个体化给药”的可行性，重构了罕见病药物的研发范式。以往“先批量造药、再匹配患者”的传统模式，正式迎来“先患者突变、再专属造药”的精准反向模式。
但该模式的规模化落地，仍面临多重现实壁垒。首先是疗效与安全性的长期验证，当前仅1年单例数据，后续需持续观察功能改善的持久性、蛋白长期抑制的潜在风险、最佳治疗窗口期等核心问题。其次是可持续性难题，定制药物的研发、生产、长期随访成本高昂，纯公益资助难以长期维系，如何建立常态化付费、供药、保障体系，是行业亟待解决的核心痛点。
从临床价值来看，这项突破为无数无药可医的超罕见遗传病患者带来了希望。它证明了无论病例多么稀少，只要明确致病突变、理清病理机制，就有定制靶向治疗的可能。未来随着技术迭代与体系完善，个体化RNA疗法，有望成为罕见神经退行性疾病的重要治疗方向，为疑难罕见病精准治疗打开全新格局。